Perubahan CPOB 2012 menjadi CPOB

CDR II

Perubahan CPOB 2012 menjadi CPOB 2018

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	12 bab 14 aneks	12 bab 13 aneks
2	Bab 1 Manajemen Mutu	Bab 1 Sistem Mutu Industri Farmasi	Perubahan judul bab
3	Bab 5 Sanitasi Higiene	Tidak ada, dimasukkan ke bab terkait	Contoh: sanitasi bangunan dimasukkan dalam bab 3 Bangunan- Fasilitas, higiene personel dimasukkan ke bab 2 Personalia
4	Bab 9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk	Bab 9 Keluhan dan Penarikan Produk	Perubahan judul bab
5	Bab 11 Pembuatan dan Analisis berdasarkan Kontrak	Bab 11 Kegiatan Alih Daya	Perubahan judul bab
6	Aneks 2 Pembuatan Obat dan Produk Biologi	Aneks 2 Pembuatan Bahan dan Produk Biologi untuk Penggunaan Manusia	Perubahan judul bab
7	Aneks 6 Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis	Aneks 6 Pembuatan Obat Uji Klinis	Perubahan judul bab
8	Aneks 12 Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik	Diganti menjadi bab 6 Judul tetap	Perubahan aneks menjadi bab, namun judul tetap
9	Aneks 13 Pelulusan Parametris	Aneks 12 Uji Pelulusan Real Time dan Pelulusan Parametris	Perubahan nomor aneks dan judul aneks
10	Aneks 14 Manajemen Risiko Mutu	Aneks 13 Judul tetap	Perubahan nomor aneks

Perubahan Tiap Bab BAB 1 Sistem Mutu Industri Farmasi

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	7 butir Prinsip: 1 butir Pemastian mutu: 1 butir CPOB: 1 butir Pengawasan mutu: 1 butir Pengkajian mutu produk: 1 butir Manajemen risiko mutu: 2 butir	13 butir Sistem mutu industri farmasi: 7 butir CPOB: 1 butir Pengawasan mutu: 1 butir Pengkajian mutu produk: 2 butir Manajemen risiko mutu: 2 butir	-

2	Prinsip: Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan     yang     tercantum dalam     dokumen    izin     edar (registrasi)            dan                 tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif	Prinsip: Pemegang izin industri farmasi harus membuat harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai tujuan penggunaan, memenuhi persyaratan Izin Edar atau Persetujuan Uji Klinik, jika diperlukan, dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan pasien pengguna disebabkan karena keamanan, mutu atau efektifitas yang tidak memadai
3	Prinsip: Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu	Prinsip: Manajemen puncak bertanggung jawab untuk pencapaian sasaran mutu
4	Butir 1.2 Sistem pemastian mutu yang benar dan tepat bagi pembuatan obat hendaklah memastikan bahwa: (terdapat 14 butir)	Butir 1.4 Suatu sistem mutu yang tepat bagi pembuatan obat hendaklah menjamin bahwa: (terdapat 18 butir)
5	Butir 1.3 CPOB adalah bagian dari pemastian mutu yang….	Butir 1.8 CPOB adalah bagian dari manajemen mutu yang….
6	Butir 1.3 CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu.	Butir 1.2 CPOB diterapkan pada tahap- tahap siklus pembuatan obat investigasi, alih teknologi, produksi komersial hingga produk yang tidak diproduksi lagi.

BAB 2 Personalia

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Butir 2.1 Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil hendaklah tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindarkan risiko terhadap mutu obat.	Butir 2.1 Terdapat penambahan: …. yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis. Manajemen puncak hendaklah menetapkan dan menyediakan sumber daya yang memadai dan sesuai (manusia, finansial, bahan, fasilitas dan peralatan) untuk menerapkan dan mengawasi Sistem Mutu dan meningkatkan efektivitas secara	Penjabaran lebih detail mengenai tanggung jawab manajemen puncak

		terus menerus. Tiap personel hendaklah tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan sehingga menimbulkan risiko terhadap kualitas.
2	Tidak diatur	Butir 2.3 Tugas spesifik dan kewenangan dari personel pada posisi penanggung jawab hendaklah dicantumkan dalam uraian tugas tertulis. Tugas mereka boleh didelegasikan kepada wakil yang ditunjuk namun mempunyai tingkat kualifikasi yang memadai.
3	Butir 2.3 Personil Kunci mencakup kepala bagian Produksi, kepala bagian Pengawasan Mutu dan kepala bagian Manajemen. Posisi utama tersebut dijabat oleh personil purnawaktu.	Butir 2.5 Manajemen puncak hendaklah menunjuk Personel Kunci mencakup Kepala Produksi, Kepala Pengawasan Mutu, dan Kepala Pemastian Mutu. Posisi kunci tersebut dijabat oleh Apoteker purnawaktu
4	Tidak diatur	Butir 2.24 Pengaturan tentang konsultan yang memberikan pelatihan dan pendidikan
5	Diatur di bab 5 Sanitasi dan Higiene	Pengaturan tentang higiene personil (butir 2.16-2.23)

BAB 3 Bangunan - Fasilitas

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Diatur di bab 5 Sanitasi dan Higiene	Butir 3.45-3.53 Pengaturan tentang sanitasi bangunan - fasilitas
2	Butir 3.21 Penjelasan tentang kelas kebersihan ruang pembuatan obat dalam bentuk tabel	Butir 3.21 Penjelasan tentang kelas kebersihan ruang pembuatan obat dalam bentuk narasi

BAB 4 Peralatan

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Diatur di bab 5 Sanitasi dan Higiene	Butir 4.19-4.24 Pengaturan tentang pembersihan dan sanitasi peralatan

BAB 5 Produksi

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Butir 6.18 Pembelian bahan awal adalah suatu aktivitas penting dan oleh karena itu hendaklah melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok Butir 6.19 Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan, dan bila memungkinkan, langsung dari produsen. Dianjurkan agar spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk bahan awal dibicarakan dengan pemasok. Sangat menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan bahan awal tersebut, termasuk persyaratan penanganan, pemberian label dan pengemasan, juga prosedur penanganan keluhan dan penolakan, dibicarakan dengan pabrik pembuat dan pemasok.	Butir 5.17 Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan awal, beserta pembelian dan penerimaannya, hendaklah didokumentasikan sebagai bagian dari sistem mutu. Tingkat pengawasan hendaklah proporsional dengan risiko yang ditimbulkan oleh masing- masing bahan, dengan mempertimbangkan sumbernya, proses pembuatan, kompleksitas rantai pasokan, dan penggunaan akhir di mana bahan tersebut digunakan dalam produk obat. Bukti pendukung untuk setiap persetujuan pemasok / bahan hendaklah disimpan. Personel yang terlibat dalam kegiatan ini hendaklah memiliki pengetahuan terkini tentang pemasok, rantai pasokan, dan risiko yang terkait. Jika memungkinkan, bahan awal hendaklah dibeli langsung dari pabrik pembuat.
2	Tidak diatur	Butir 5.18 Bahan awal Persyaratan mutu bahan awal yang ditetapkan oleh pabrik pembuat hendaklah didiskusikan dan disepakati bersama pemasok. Aspek produksi, pengujian dan pengawasan yang tepat, termasuk persyaratan penanganan, pelabelan, persyaratan pengemasan dan distribusi, serta prosedur keluhan, penarikan dan penolakan hendaklah didokumentasikan secara formal dalam perjanjian

3	Tidak diatur	Butir 5.20 Penambahan penjelasan tentang pengendalian bahan aktif dan bahan eksipien
4	Butir 3.10 Pada umumnya produk non obat hendaklah dihindarkan dibuat di area dengan peralatan untuk produk obat	Butir 5.45 Pembuatan produk non obat dimungkinkan di fasilitas pembuatan obat jika ada justifikasi
5	Butir 6.47 Pencegahan pencemaran silang diatur dalam tindakan teknis	Butir 5.45-5.49 Pencegahan pencemaran silang diatur berdasarkan manajemen risiko mutu, baik melalui tindakan teknis maupun tindakan organisasi
6	Tidak diatur	Butir 5.210 Tentang keterbatasan pasokan produk akibat kendala proses pembuatan: Industri farmasi hendaklah melapor kepada pemilik izin edar setiap kendala dalam kegiatan pembuatan yang dapat mengakibatkan keterbatasan jumlah pasokan yang tidak normal. Hal ini harus dilakukan tepat waktu untuk memfasilitasi pelaporan pembatasan pasokan oleh pemegang izin edar, kepada otoritas terkait, sesuai dengan kewajiban hukumnya

BAB 6 Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik – Tidak ada perubahan BAB 7 Pengawasan Mutu

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Tidak diatur	Pada bagian prinsip ditambahkan kata-kata: “Bab ini hendaklah dibaca bersama dengan semua Butir Pedoman CPOB yang relevan.”	-
2	Tidak diatur	Butir 7.13 Sampel hendaklah mewakili bets bahan atau produk yang sampelnya diambil. Sampel lain dapat diambil untuk memantau bagian proses berkondisi terkritis (misal, awal atau akhir suatu proses). Rencana

		pengambilan sampel hendaklah dijustifikasi dengan benar dan berdasarkan pendekatan manajemen risiko
3	Tidak diatur	Butir 7.25-7.30 Pembahasan tentang baku pembanding, pereaksi, larutan media perbenihan, dan hewan untuk uji
4	Tidak diatur	Butir 7.51-7.55 Penambahan tentang transfer metode analisis

BAB 8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok – Tidak ada perubahan

BAB 9 Keluhan dan Penarikan Produk

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	19 butir ·   Keluhan: 9 butir ·   Penarikan kembali produk: 10 butir	Penambahan poin menjadi 29 butir, antara lain: ·      Personel & pengelolaan: 4 butir ·      Prosedur penanganan & investigasi keluhan: 5 butir ·      Investigasi & pengambilan keputusan: 6 butir ·      Penarikan kembali produk: 10 butir ·      Analisis akar masalah & tindakan perbaikan & pencegahan: 4 butir
2	-	Perubahan prinsip: Untuk melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem dan prosedur yang sesuai hendaklah tersedia untuk mencatat, menilai, menginvestigasi dan meninjau keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera melakukan penarikan obat termasuk obat uji klinik dari jalur distribusi secara efektif

BAB 10 Dokumentasi

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Tidak diatur	Perubahan prinsip: ·       Penambahan tujuan utama sistem dokumentasi ·       Dokumentasi dapat dibuat dalam berbagai bentuk (media berbasis kertas, elektronik, fotografi) ·       Jenis dokumentasi utama yang digunakan: prosedur/instruksi dan catatan/laporan
2	Jenis-jenis dokumen: ·       Spesifikasi (Bahan awal, Bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, produk jadi) ·       Dokumen produksi, dokumen produksi induk, prosedur pengemasan induk, prosedur pengolahan induk, catatan pengolahan bets, catatan pengemasan bets, prosedur dan catatan	Penambahan jenis-jenis dokumen: ·       Dokumen Induk Industri Farmasi (DIIF) ·       Instruksi, petunjuk, persyaratan: 1.   Dokumen Produksi Induk 2.   Formula Pembuatan 3.   Prosedur Pengolahan 4.   Prosedur Pengemasan dan Instruksi Pengujian/Metode Analisis ·       Catatan/laporan: catatan, sertifikat analisis, laporan

BAB 11 Kegiatan Alih Daya – Tidak ada perubahan BAB 12 Kualifikasi dan Validasi

No	CPOB 2012	CPOB 2018	Keterangan
1	Terdapat 50 butir yang meliputi: ·      Perencanaan Validasi (4 butir) ·      Dokumentasi (3 butir) ·      Kualifikasi 1.   Kualifikasi Desain (KD) (2 butir) 2.   Kualifikasi Instalasi (KI) (2 butir) 3.   Kualifikasi Operasional (KO) (3 butir) 4.   Kualifikasi Kinerja (KK) (3 butir) 5.   Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan Sistem	Terdapat 102 butir yang meliputi: ·      Pengorganisasian dan Perencanaan Kualifikasi dan Validasi (8 butir) ·      Dokumentasi, termasuk RIV (10 butir) ·      Tahap Kualifikasi untuk Peralatan, Fasilitas, Sarana Penunjang, dan Sistem (1 butir): 1.   Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP) (1 butir) 2.   Kualifikasi Desain (KD) (1 butir)	·      Pengorganisasian dan Perencanaan Kualifikasi dan Validasi: sudah dilakukan ·      Dokumentasi, termasuk RIV: sudah dilakukan ·      Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP): sudah dilakukan ·      KD: sudah dilakukan namun

Terpasang yang telah Operasional (1 butir) ·      Validasi Proses (4 butir) 1.   Validasi Prospektif (4 butir) 2.   Validasi Konkuren (3 butir) 3.   Validasi Retrospektif (5 butir) ·      Validasi Pembersihan (7 butir) ·      Validasi Metode Analisis (4 butir) ·      Pengendalian Perubahan (2 butir) ·      Validasi Ulang (3 butir)

3.   Factory Acceptance Testing (FAT)/Site Acceptance Testing (SAT) (4 butir) 4.   Kualifikasi Instalasi (KI) (2 butir) 5.   Kualifikasi Operasional (KO) (3 butir) 6.   Kualifikasi Kinerja (KK) (2 butir) 7.   Kualifikasi Ulang (2 butir) ·      Validasi Proses (15 butir) 1.   Validasi Konkuren (2 butir) 2.   Validasi Proses Tradisional (5 butir) 3.   Verifikasi Proses Kontinu (3 butir) 4.   Pendekatan Hibrida (2 butir) 5.   Verifikasi Proses On going selama Siklus Hidup Produk (5 butir) ·      Verifikasi Transportasi (4 butir) ·      Validasi Pengemasan (2 butir) ·      Kualifikasi Sarana Penunjang (3 butir) ·      Validasi Metode Analisis (3 butir) ·      Validasi Pembersihan (17 butir) ·      Pengendalian Perubahan (7 butir)

protokol dan laporan belum terdokumentasi ·      FAT/SAT: sudah dilakukan ·      KI: sudah dilakukan ·      KO: sudah dilakukan ·      KK: sudah dilakukan ·      Kualifikasi Ulang: sudah dilakukan ·      Validasi Konkuren: akan dilakukan, protokol dan laporan belum terdokumentasi ·      Validasi Proses Tradisional: sudah dilakukan ·      Verifikasi Proses Kontinu: belum dilakukan ·      Pendekatan Hibrida: belum dilakukan ·      Verifikasi Proses On going selama Siklus Hidup Produk: sudah dilakukan ·      Verifikasi Transportasi: belum dilakukan ·      Validasi Pengemasan: sudah dilakukan ·      Kualifikasi Sarana Penunjang: sudah dilakukan ·      Validasi Metode Analisis: sudah dilakukan ·      Validasi Pembersihan: sudah dilakukan

			·      Pengendalian Perubahan: sudah dilakukan
2	-	Prinsip: Validasi retrospektif tidak lagi dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima	-
3	Poin 12.20 Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).	Poin 12.35 Jenis validasi proses: ·       Validasi awal dari proses baru ·       Validasi bila terjadi perubahan proses ·       Transfer lokasi pembuatan ·       Verifikasi Proses On going Terdapat 3 pendekatan pelaksanaan validasi proses, yaitu: •  Pendekatan Tradisional (poin 12.52-12.56) •  Pendekatan Kontinu (poin 12.57-12.59) •  Pendekatan Hibrida (poin 12.60-12.61)	Perubahan jenis validasi proses
4	Poin 12.27-12.29 Validasi konkuren: Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)	Poin 12.50-12.51 Validasi konkuren: Validasi yang dilakukan dalam kondisi di luar kebiasaan, ketika ada rasio manfaat-risiko yang besar bagi pasien, dimungkinkan untuk tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi dan disetujui oleh Badan POM serta didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan disetujui oleh Kepala Pemastian Mutu.
5	Tidak diatur	Butir 12.52-12.56 Validasi proses dengan pendekatan tradisional: validasi yang dilakukan terhadap sejumlah bets produk yang diproduksi dalam kondisi rutin untuk memastikan reprodusibilitas.

		Pada umumnya minimal produksi tiga bets berturut- turut dalam kondisi rutin (butir 12.54)
6	Tidak diatur	Butir 12.57-12.59 Validasi proses dengan pendekatan kontinu: validasi yang dilakukan terhadap produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by design (QbD), selama proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian mutu produk yang tinggi
7	Tidak diatur	Butir 12.60-12.61 Validasi proses dengan pendekatan hibrida: validasi yang dilakukan dengan pendekatan gabungan dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu. Pendekatan ini dapat digunakan bilamana sudah diperoleh pengetahuan dan pemahaman yang tinggi mengenai produk dan proses yang diperoleh dari pengalaman pembuatan dan data riwayat bets.
8	Tidak diatur	Butir 12.67-12.70 Verifikasi transportasi: ·      Ruang lingkup: Obat Jadi, Obat uji klinik, Produk ruahan dan sampel ·      Sasaran mutu: Diangkut sesuai kondisi yang ditentukan dalam izin edar, label yang disetujui, spesifikasi produk atau yang dapat dijustifikasi oleh produsen ·      Faktor Penting: Jalur transportasi, variasi musim, dan variasi lain ·      Penilaian Risiko: Penundaan transportasi, kegagalan perangkat pemantau, penambahan nitrogen cair,

		kerentanan produk dan faktor lain yang relevan
9	Tidak diatur	Butir 12.71-12.72 Validasi pengemasan: bertujuan untuk membuktikan bahwa variasi pada parameter peralatan selama proses pengemasan primer tidak berdampak signifikan dan fungsi kemasan yang benar, misal strip, blister, sachet, dan bahan pengemas steril.
10	Tidak diatur	Butir 12.73-12.75 Kualifikasi Sarana Penunjang adalah konfirmasi mutu dari uap air, air, udara, gas dan lain-lain.
11	Tidak diatur	Butir 12.22-12.25 FAT (Factory Acceptance Test): inspeksi dan pengujian sistem statis dan/atau dinamis atau komponen sistem utama untuk mendukung kualifikasi sistem peralatan yang dilakukan dan didokumentasikan di lokasi pemasok
12	Tidak diatur	Butir 12.22-12.25 SAT (Site Acceptance Test): Inspeksi dan / atau pengujian dinamis dari sistem atau komponen sistem utama untuk mendukung kualifikasi sistem peralatan yang dilakukan dan didokumentasikan di lokasi pabrik.
13	Tidak diatur	Butir 12.20 Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP): berisi tentang spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem. SKP hendaklah menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi.

ANEKS – tidak ada perubahan yang signifikan