MAKALAH
KOMPLEKSASI
& IKATAN PROTEIN
OLEH
DIONISIUS KRIS DE YANTO AKA RANGGA
PO. 530 333
212 1028
POLTEKES
KEMENKES KUPANG
JURUSAN
FARMASI
2013
KATA PENGANTAR
Puji
syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan karuniaNya penulis dapat
menyelsaikan makalah ini tepat pada waktunya.tidak lupa pula penulis
mengucapkan limpah terima kasih kepada Dosen mata kuliah fisika farmasi dan
teman-teman semua yang telah mendukung dalam menyelsaikan makalah ini.
Oleh
karena itu,kritik dan saran yang membangun dari pembaca sangat diharapkan untuk
penyempurnaan dan bahan evaluasi bagi penulis.Semoga makalah ini bermanfaat
bagi bagi kita semua.
Kupang,November2013
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL……………………………
KATA PENGANTAR………………………….
DAFTAR ISI……………………………………
PENDAHULUAN……………………………...
ISI………………………………………………
PENUTUP………………………………………
DAFAR PUSTAKA……………………………..
BAB 1
PENDAHULUAN
A.LATAR BELAKANG
Obat
yang diberikan kepada pasien,akan banyak mengalami proses sebelum tiba pada
tempat aksi atau jaringan sasaran.Proses ADME,biasanya berjalan bersama waktu
yang secara langsung maupun tidak langsung maupun tidak langsung biasanya
meliputi perjalanan obat melintasi membran sel.Sebelum mencapai konsentrasi
efektif pada tempat aksi,obat harus melakukan penetrasi beberapa rintangan.
Faktor
lain yang penting dalam distribusi obat adalah ikatan dengan makro
molekul.Ikatan senyawa kompleks tersebut akan berdisosiassi,hingga bentuk obat
bebas tersebut dapat diekskresikan.
Beberapa
obat juga dapat ada yang membentuk senyawa kompleks untuk mempermudah
kelarutannya sehinggah mudah diabsorbsi dalam tubuh,misalnya iodium dengan
kalium iodida membentuk kompleks yang larut kalium triiodida,namun ada juga
yang pembentukan kompleks justru menghambat absorbsi obat dalam tubuh.Interaksi
suatu obat dengan protein-protein dapat menyebabkan:
1.Pemindahan hormon-hormon tubuh atau agen yang dijalankan
bersama.
2.Perubahan konfigurasi dalam protein,bentuk yang berubah
susunannya yang mampu mengikat agen yang dijalankan bersama.
3.Pembentukan kompleks
obat- protein yang merupakan zat aktif biologi. Pada umumnya,ikatan protein bersifat agak lemah,segera bila kadar
obat bebas menurun,kompleks
obat protein akan terpecah dan obat terlepas kembali,hinggah kadar obat bebas
hampir tidak berubah.Distribusi obat keberbagai kompartimen cairan dan jaringan
terhambat oleh pengikatan protein,karena molekul besar seperti kompleks protein
sukar sekali melintasi membrane sel.
B.TUJUAN
Adapun tujuan yang akan
dicapai dari pembuatan makalah ini anatara lain:
1. Mahasiswa/i memahami mengenai kompleksasi dan ikatan protein.
2. Mahasiswa/I mampu memahami mengenai bagaimana kompleksasi kerja obat dalam tubuh
.
BAB II ISI
A.KOMPLEKSASI
Pengertian:
Kompleksasi atau senyawa koordinasi menurut definisi klasik
diakibatkan dari mekanisme donor-akseptor atau reaksi asam-basa lewis antara
dua atau lebih konstituen kimia yang berbeda.Setiap atom atau ion
nonlogam,apakah bebas atau berada dalam molekul netral atau dalam senyawa ionik
yang dapat menyumbangkan satu pasang elektron,dapat bertindak sebagai donor.Akseptor
atau konstituen yang ambil bagian dalam pasangan elektron,seringkalui berupa
ion logam,walaupun dapat juga atom netral.
1.Kompleks Logam
Suatu pengertian yang memuaskan dari kompleksasi logam
didasarkan pada pemahaman akan struktur atom dan gaya molekuler.
a).Kompleks
anorganik.
Kelompok
ini terdiri dari kompleks anorganik sederhana.Molekul ammonia dalam
heksaminkobal III klorida,yang disebut senyawa [Co( + ,dikenal sebagai ligand dan dikatakan terkoordinasi pada ion
kobal,atau jumlah gugus amonia yang terkoordinasi pada ion logam ialah 6.Ion
kompleks lain yang termasuk kelompok organik adalah [Ag( ,[Fe(CN dan [Cr( O ,tiap ligand menyumbangkan sepasang elektron untuk membentuk
rangkaian koordinat di antara ion-ion itu sendiri dan ion pusat mempunyai kulit
elektron yang tidak lengkap.Sebagai contoh:
C + 6 : N = [Co(N
b) Kelat
Suatu zat
yang mengandung dua atau lebih gugus donor dapat digabung dengan logam
membentuk tipe kompleks khusus yang dikenal kelat.Beberapa ikatan dalam kelat
dapat berupa ionik atau tipe kovalen primer,sedang yang lain adalah rantai
kovalen koordinat.Molekul dengan tiga gugus donodr disebut triodentat.
c).Kompleks logam-olefin
Larutan
air dari logam ion logam tertentu eperti platina dapat dibuat untuk menyerap
olefin seperti etilena untuk menghasilkan kompleks yang larut dalam
air.Kompleks-kompleks ini digunakan sebagai sebagai katalis dalam polimerisasi
hidrokarbon tidak jenuh dan proses industri lainnya.
d).Kompleks ikatan pi-(
Sejumlah senyawa aromatis dapat dilarutkan dalam larutan perak
nitrat dalam air untuk membentuk kompleks yang larut
e).Kompleks Ikatan sigma-( -)Aromatis.
Senyawa koordinasi ini sangat reaktif dan sulit diisolasi.Kompleks
melibatkan suatu ikatan antara
satu ion dan satu karbon dari cincin aromatis.
f).Senyawa
sandwich
Senyawa ini
relative stabil dan dianggap melibatkan iktan kovalen yangtidak terlokalisir di
antara orbital d dari logam transisi dan orbital molekuler dari cincin
aromatis.
2.Kompleks Organik Molekuler
Suatu senyawa organik koordinasi atau kompleks molekuler terdiri
dari konstituen yang terikat bersama-sama oleh ikatan lemah tipe donor akseptor
atau oleh ikatan hidrogen.
a).Kompleks kuinhidrot
Kompleks kuinhidrot dibentuk dengan mencampurkan larutan dalam
alkohol dari benzokuinhidron dan hidrokuinon dalam jumlah molar yang
sama.Kompleks mengendap sebagai Kristal yng berwarna hijau.Apabila larutan air
dijenuhkan dengan kuinhidron,kompleks terdisosiasi menjadi kuinon dan
hidrokuinon yang ekuivalen dan digunakan sebagai elektroda dalam penentuan pH.
b).Kompleks asam pikrat
Asam pikrat,2,4,6-trinitrifenol,pKa=0,38,bereaksi dengan basa kuat
membentuk garam dan dengan basa lemah membentuk kompleks molekuler.
c).Kompleksi obat
Interaksi antara kafeina dengan obat misalnya sulfonamida atau
baerbiturat disebabkan oleh gaya dipole-dipol atau ikatan hidrogen antara gugus
karbonil yang terpolarissi dari kafeina dan atom hidrogen dari asam.
d).Kompleksasi polimer
Polietilena glikol,polistirena,kaboksimetil-selulosa,dan polimer
sejenis yang mengandung oksigen nukleofilik dapat membentuk kompleks dengan berbagai obat.
3.Senyawa inkulasi
Kelompok senyawa tambahan yang dikenal sebagai senyawa inklusi
atau oklusi lebih banyak dihasilkan dari arsitektur molekul daripada dari
afinitas kimia.
a).Tipe kisi-kisi saluran
b).Tipe lapisan
c).Clathratess
d).Senyawa inklusi monomolekuler
e).Saringan molekuler
4.Metode Analisis
1.Metode titrasi pH yaitu metode kompleksasi diikuti dengan
perubahan pH.
2.Metode distribusi yaitu metode pendistribusian zat terlarut
diantara dua pelarut tak tercampurkan dapat digunakan untuk menentukan tetapan kestabilan
untuk beberapa kompleks.
3.Metode kelarutan yaitu sejumlah besar obat ditempaykan dalam
wadah tertutup baik,bersamaan dengan larutan zat pengompleks dalam berbagai
konsentrasi.
4.Spektroskopi yaitu metode absorbs dalam daerah spectrum cahaya
tampak dan ultraviolet umumnya digunakan untuk menyelidiki kompleksasi
donor-aseptor atau kompleksasi perpindahan muatan.Tetapan kompleksasi K dapat
diperoleh dengan menggunakan spektroskopi sinar tampak dan sinar ultraviolet.Asosiasi
diantara donor:
D+ A DA
Dimana K= adalah tetapan kesetimbangan untuk kompleksasi(tetapan
kestabilan)dandan adalah
tetapan laju intewraksi.
B.IKATAN PROTEIN
Pengikatan obat pada protein yang terdapat dalam tubuh dapat
mempengaruhi kerja dalam beberapa cara:
a.Mempermudah distribusi obat keseluruh tubuh.
b.Mengnonaktifkan obat dengan tidak memberi kemungkinan konsentrasi obat
bebas yang cukup untuk berkembang pada tempat reseptor
c.Menunda ekresi suatu obat.
Interaksi suatu obat dengan protein-protein dapat menyebabkan
pemindahan hormon-hormon tubuh atau agen yang dijalankan bersama,perubahan
konfigurasi dalam protein,bentuk yang berubah susunannya yang mampu mengikat
agen yang dijalankan bersama atau pembentukan kompleks obat-protein yang
merupakan zat aktif biologi.
1.Kesetimbangan Ikatan
Interaksi antara suatu gugus atau reseptor bebas dalam P dalam
protein dan molekul obat D ditulis
P + D ⇌ PD (1)
Tetapan kesetimbangan,tanpa memperhatikan perbedaan antara
keakftifan dan konsentrasi adalah :
Atau K= (2)
K=[P][D]=[PD] (3)
Dimana K adalah tetapan asosiasi,[P] adalah konsentrasi protein
dalam bentuk tempat pengikatan bebas,[D] adalah konsentrasi obat,[PD] adalah
konsentrasi kompleks protein-obat.Jika konsentrasi protein total
disimbolkan[Pt],dapat ditulis
[PT]=[P]+[D]
Atau
[P]=[Pt]-[PD] (4)
Substitusi persamaan[P] dari(4)ke(3) memberikan
[PD]=K[D] ( [Pt]-[PD] ) (5)
[PD]+K[D] [PD]=K
[D] [Pt] (6)
= (7)
Misalkan r adalah jumlah mol obat yang terikat [PD] permol protein
total [Pt]; maka r =[PD]/[P] atau
r = (8)
perbandingan r dapat juga dinyatakan dalam dimensi lain,misalnya
milligram obat yang terikat x,pergram protein m.Persamaan 8 adalah salah satu
bentuk adsorbsi langmuir,Walaupun persamaan ini cukup berguna untuk menyatakan
data ikatan protein,tetapi tidak harus disimpulkan bahwa kepatuhan akan rumus
ini memaksakan bahwa ikatan protein harus berupa gejala adsorbsi.Persamaan (8)
dapat diubah dalam bentuk linear yang mudah untuk diplot dengan membalikannya:
= +1 (9)
Jika v adalah tempat pengikatan yang bebas tersedia,pernyataan r
persamaan (8),semata-mata v kali tempat tunggal,atau
r = V (10)
dan persamaan (9) menjadi
= + (11)
Cara lain
dalam menuliskan persamaan(10) adalah menyusun kembali menjadi
r + rK[D] = vK[D] (12) ,dan kemudian menjadi
= vK-rK (13)
Data yang disajikan menurut persamaan (13) dikenal sebagai plot
Scatchard.Pengikatan bihidroksikumarin pada serum albumin manusia diperlihatkan
sebagai plot Scathard dalam gambar-1.Data bidihisrokumarin juga diplot dalam
sisipan gambar-1 menurut persamaan langnuir (8).Dengan cepat diamati bahwa plot
ini adalah linear pada porsi yang bermakna dari kurva dengan menggunakan
pendekatan Scathard yang berbeda dengan rumus Langmuir.
Persamaan (11) dan (13) tidak dapat digunakan untuk analisis data
yaitu jika sifat dan jumlah protein dalam system percobaan tidak
diketahui.Dalam keadaan ini,sandberg dan Rosenthal menyetujui penggunaan bentuk
modifikasi dari persamaan (13).
= -K[DB] + v K[Pt] (14)
Dimana [Db] adalah konsentrasi obat yang terikat.Persamaan (14)
diplot sebagai perbandingan [Db]/[D] terhadap [D],dan dalam hal ini K ditentukan
dari kemiringan edang vK[Pt] ditentukan dari intersep.Plot scathard
menghasilkan garis lurus apabila hanya satu kelompok ikatan yang ada.seringkali
dalam penelitian ikatan obat,ada n kelompok tempat tersedia,tiap kelompok 1
mempuyai tempat dengan tetapan
asosisasi untuk .Dalam hal
ini,plot r / [D] terhadap r tidak linear tetapi memperlihatkan bentuk bentuk
lengkung yang menandakan adanya lebih dari satu kelompok tempat ikatan yang
memudahkan,data dari gambar-1 dianalisis dalam bentuk satu kelompok tempat.Plot
pada C dan dengan jelas memperlihatkan
tempat ganda yang terlibat.Blanchard membicarakan kasus kelompok tempat ganda.
Persamaan (10) kemudian ditulis
r = + + …+ (15a)
atau
r = (15b)
seperti telah ditulis terlebih dahulu hanya v dan K yang perlu
dievaluasi apabila tempat-tempat semua dari satu kelompok.Apabila ada n
kelompok tempat tersedia,persamaan 15 dapat ditulis sebagai
r = (16)
tetapan ikatan dalam
bentuk sebelah kanan adalah kecil,menunjukan afinitas obat yang sangat lemah
terhadap tempat,tetapi kelompok ini dapat mempunyai banya tempat sehingga
diperkirakan tidak dapat dijenuhkan.kelompok tempat jenis ini menghasilkan
suatu asimtot yang hampir horizontal pada plot Scathard r / [D] terhadap r
(gambar-2) yang dapat ditemukan dalam kompleksasi obat makromolekul.Persamaan
(16) biasanya tidak perlu diperluas diluar n=3 atau
= + + (17)
Dimana bentuk terakhir biasanya dinyatakan sebagai parameter
C,yang dapat disesuaikan.
C = (18)
Jadi,r dinyatakan dalam bentuk lima
parameter, , , , ,C.Bentuk terakhir C adalah tempat ikatan simtot horizontal pada
plot Scathard dan merupakan kelompok yang tidak dapat dijenuhkan.Dalam
bebrerapa kasus,ternyata data cukup sesuai dengan tiga parameter dari bentuk :
= + C (19)
Yang dapat diselesaikan dengan menggunakan program computer
kuadrat terkecil ( least sguare) nonlinear.
B.Dialisis Kesetimbangan
Sejumlah metode digunakan untuk menetukan jumlah obat yangb
terikat dengan protein.Dialisis kesetimbangan,ultrafiltrasi dan elektroforesis
adalah teknik klasik yag digunakan,dan akhir-akhir ini telah digunakan
metodevlain,seperti filtrasi gel dan resonansi magnet inti dengan hasil
memuaskan.Kita membicarakan dialysis kesetimbangan dan metode kinetik yang
lebih baru.Prosedur dalisis kesetimbangan disempurnakan oleh Klotz untuk
mempelajari kompleksasi antar ion logam atau molekul kecil dan makromolekul
yang tidak dapat lewat melalui membran semipermeabel.Menurut metode dialisis
kesetimbangan,serum albumin(atau protein lain yang sedang diamati),dtempatkan
dalam tabung selulosa Visking(Visking corporation,Chicago) atau membran
dialisis yang sejenis.Tabung diikat kuat dan digantung dalam bejana yang
mengandung obat dalam berbagai konsentrasi.Kekuatan ion dan kadang-kadang
konsentrasi ion hidrogen diatur pada
harga tertentu,lalu larutan kontrol dalam blanko disiapkan untuk
memperhitungkan adsorbsi obat dan protein pada membrane.Jika ikatan
terjadi,konsentrasi obat dalam kantung yang berisi protein lebih besar pada
kesetimbangan daripada konsentrasi obat dalam bejana diluar kantung.Sampel
dikeluarkan dan dianalisis untuk mendapatkan konsentrasi obat bebas dan obat
obat terkompleks.Dengan menggunakan metode,Klotz
dan kawan-kawan menyelidiki iktan metil oranye dan azosufatiazol ole serum albumin
bovin.klotz dan Lo Ming belakangan mengamati bahwa molekul organik kecil,yang
biasanya tidak diikat oleh protein,membentuk kompleks yang kuat oleh
protein,jika terdapat ion logam yang cocok.Logam mungkin bertindak sebagai
penengah atau jembatan antara molekul organic kecil dan protein.Peneliti ini
juga menemukan bahwa etil ester dari glisin tidak dapat membentuk kompleks
dengan ion cupri,tetapi gugus karboksil dari glisin yang diperkirakan
memberikan tarik-menarik tambahan yang diperlukan,dengan cepat mengkompleks
tembaga.
C.Dialisis Dinamik
Meyer dan Guttman mengembangkan metode kinetik untuk menentukan
konsentrasi obat yang terikat dala larutan protein.Metode ini ternyata telah
digunakan pada tahun-tahun terakhir,karena relative cepat,ekonomis dalam hal
jumlah protein yang dibutuhkan,dan dengan cepat digunakan untuk meneliti
penghambatan kompetitif dari ikatan protein.Metode dialisis dinamik,didasarkan
pada laju hilangnya obat,dari sel dialisis yang sebanding dengan konsentrasi
obat yang tidak terikat.Peralatannya tersiri dari satu gelas piala berjaket 400
ml (temperature terkontrol),kedalam mana 200 ml larutan dapar ditempatkan.Suatu
kantung dialisis selofan yang berisi 7 ml obat atau larutan
obat-protein,digantung dalam larutan dapar.Kedua larutan diaduk secara
kontinu.sampel larutan diluar kantung dianalisis secara spektrofotometri,dan
sejumlah ekuivalen larutan dapat dikembalikan kedalam larutan luar.
Proses dialisis mengikuti hokum kecepatan :
= K(DF) (20)
Dimana Dt adalah konsentrasi obat total.Df adalah konsentrasi obat
bebas atau tidak terikat dalam kantung dialisis,-d(Dt) / dt adalah laju
hilangnya obat dari kantung,dan k adalah tetapan laju orde pertama yang
menggambarkan proses difusi.Faktor k dapat juga dianggap sebagai tetapan laju
permeabilitas nyata untuk hilangnya obat dari kantung(kamar protein) pada
konsentrasi obat total,Dt,dihitung dengan menggunakan persamaan (20) dengan
mengetahui k dan laju –d(Dt) pada konsentrasi obat utama Dt.Konstanta laju k
diperoleh dari kemiringan plot semilogaritmik Dt terhadap waktu bila percobaan
dilakukan tanpa adannya protein.Untuk menyelsaikan persamaan (20) untuk konsentrasi obat
bebas(Df),perlulah menentukan kemiringan kurva II pada berbagai titik waktu.Hal
ini tidak dikerjakan secara grafik,tetapi malahan diselesaikan secara teliti
dengan mencocokan data waktu pengerjaan terhadap persamaan empiris yang
sesuai,seperti yang diberikan pada persamaan (21) dengan menggunakan komputer
(Dt) = Cl + C3 + C5 (21)
komputer memberikan perkiraan C1 sampai C6.Harga untuk d(Dt) / dt
kemudian dapat dihitung dari persamaan(22),yang menunjukan turunan pertama dari
persamaan (21).
= C1C2 + C3C4 + C5C6 (22)
Akhirnya,sekali kita mempunyai serangkaian harga (Df)yang dihitung
dari persamaan (22) dan (20),sesuai dengan harga (Dt)yang ditentukan secara
percobaan pada setiap waktu t,kita dapat
melanjutkan menghitung berbagai bentuk plot scathard.
D.Interaksi Hidrofobik
Ikatan hidrofobik,yang petama diajaukan oleh kauzmann,tentunya
bkan pembentukan ikatan semata-mata,tetapi bahkan kecendrungan molekul
hidrofobik dari molekul untuk menghindari air karena ikatan ini tidak mdah
ditempatkan dalam struktur ikatan hydrogen dari air.Zat yang sangat hidrofobik
seperti protein,menghindari molekul air dalam larutan air sejauh mngkin dengan
berasosiasi dalam struktur seperti misel dimana bagian nonpolar rmenghadap
kebagian dalam dari misel,ujung yang polar menghadap kemolekul
air.Tarik-menarik dari zat hidrofobik,dihasilkan dari penerimaannya yang tidak
dikehendaki dalam air,dikenal sebagai interaksi hidrofobik.Ini melibatkan gaya
Vab Der Walls,ikatan hidrogen dari molekul air dalam struktur tiga dimensi,dan
interaksi lain.Interaksi hidrofobik terjadi secara termodinamik karena kenaikan
gangguan atau entropi molekul air yang menyertai asosiasi molekul nonpolar,yang
menekan air keluar.Protein globular diperkirakan membangun struktur seperti
bola dalam air karena pengaruh hidrofobik.Nagwekar dan konstenbauder meneliti
pengaruh hidrofobik dalam ikatan obat dengan menggunakan sebagai model protein
adalah suatu kopolimer dari vinilpiridin dan vinilpirolidin.Lien menyelidiki
peran ikatan hidrofobik dalam penghambatan enzim oleh berbagai
obat.Penghambatan karbonik anhidrase oleh sulfonamide ternyata berhubungan koefisien
partisi obat dalam campuran oktanol-air,dan sifat elektroniknya seperti yang
diukur tetapan sigma Hammet.Kristian meneliti pengaruh pelarut organik dalam
menurunkan pembentukan kompleks antara molekul organic kecil dalam larutan
air.Mereka menyebut interaksi zat organik memberikan andil yang bermakna karena
ikatan hidrofobik dan pengaruh unik dari struktur air.mereka mengusulkan bahwa
beberapa mekanisme nonklasik “donor-akseptor” dapat dikerjakan untuk
meminjamkan kestabilan pada kompleks yang berbentuk.
BAB III
PENUTUP
A,Kesimpulan
Kompleks
merupakan kombinasi antara dua
atau lebih ion atau molekul obat yang tidak terikat dengan ikatan kovalen atau
ionic,tetapi terikat dengan ikatan itermolekuler,ikatan hidrogen,ikatan Van Der
Waals,dll.
Sifat fisika kimia bentuk kompleks seperti kelarutan,ukuran
molekuler,keterdifusian,dan koefisien partisi antara minyak-air,pada umumnya
berbeda dengan bentuk zat aktif.perbedaan tersebut menyebabkan bentuk kompleks
tidak dapat melintasi membran sehingga tidak mempunyai aktivitas biologi.Namun
kadang-kadang bentuk kompleks tersebut lebih larut dari senyawa
bebasnya.Pembentuksn kompleks dapat meningkatkan laju penyerapan dari senyawa
yang sukar larut,karena terjadi interaksi yang menghasilkan kompleks bersifat
reversible cairan biologi.Pembentukan kompleks dapat digunakan untuk meningkatkan
atau mengurangi penyerapan dengan perubahan kelarutan zat aktif.Penggunaan
larutan suatu kompleks kadan-kadang lebih efektif(atau lebih toksik)
dibandingkan dengan suspensi zat aktif karena
disosiasi kompleks terjadi lebih cepat dibandingkan dengan pelarutan zat aktif
yang lebih cepat.
Pengikatan
obat dalam tubuh dapat mempengaruhi kerja dalam bebrapa cara .protein dapat :
1.Mempermudah distribusi
2.Menonaktifkan obat dengan tidak memberi kemungkinan konsentrasi
obat bebas yang cukup untk berkembang pada tempat reseptor
3.Menunda suatu ekskresi
B.Saran
Sebaiknya kita lebih banyak mencari informasi tentang ikatan
protein-obat,serta memahami mengenai bagaimana kompleksasi kerja obat dalam
tubuh
No comments:
Post a Comment