SITOKIN

MAKALAH SITOKIN

Ditujukan untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah Imunologi

Dosen : Ari Yuniarto, M.Si., Apt.

KELOMPOK V

EKSTENSI FA1

ANGGOTA

KHADIJA RAIDA                                                   (13161005)

DIONISIUS K. D. Y. AKA RANGGA  (13161010)

MAEMAH                                                                (13161015)

YAYA SUKARYA                                                   (13161025)

LUTHFI FATHINAH H.                                        (13161026)

PIO ARI PRASASTI                                               (13161031)

HYASINTA WITRI ELFIRA                                (13161036)

DISACIKITA PUTRI E.                                         (13161049)

MARIA YOLANDA A. M. DAPA                        (13161041)

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG

2016

SITOKIN

1.      Pengertian Sitokin

Sitokin adalah senyawa protein, dengan berat molekul kira-kira 8-80 kDa, sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoiesis, yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa  sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Nama dari sitokin bermacam-macam tergantung dari tempat produksinya dan perannya, yaitu :

a.       Monokin, merupakan produk dari fagosit mononuclear ;

b.      Limfokin, merupakan produk dari limfosit ;

c.       Interleukin (IL), berkaitan dengan perannya antar sel leukosit ; dan

d.      Lain-lain : Interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, Khemokin

2.      Ciri Umum Sitokin

a.       Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun

b.      Mediator dan regulator respon imun dan inflamatori.

c.       Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya.

d.      Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat berupa: antagonis, aditif maupun sinergis.  

e.       Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi.

f.       Sitokin dapat bekerja dgn 3 cara yang berbeda, yaitu : autokrin, parakrin dan endokrin.

g.       Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan sintesis mRNA dan protein baru.

h.      Sekresinya singkat dan terbatas.

i.        Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul.

j.        Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gen baru yang hidupnya singkat. Produksinya dilakukan jika diperlukan.

3.      Fungsi Sitokin

a.       Fungsi Umum

Sitokin tidak tersedia sebagai molekul yang siap digunakan, melainkan sintesa sitokin diawali oleh transkripsi gen baru yang sesaat, sebagai hasil aktivasi seluler. Sitokin seringkali bekerja secara pleiotropic, yaitu sitokin mempunyai pengaruh/bekerja pada berbagai sel target dan redundant yang berarti beberapa/berbagai sitokin melaksanakan fungsi yang sama terhadap satu jenis sel. Suatu jenis sitokin sering mempengaruhi kerja dan sintesa sitokin lain.

Kemampuan ini menuju pada kaskade dimana sitokin kedua dan ketiga dapat memfasilitasi pengaruh biologik dari sitokin pertama. Sitokin dapat bekerja secara lokal (autocrine action) atau pada sel lain di dekatnya (paracrine action), dan bahkan dapat bekerja secara sistemik (endocrine action). Sitokin mengawali kerjanya dengan mengikatkan diri secara kuat pada reseptor, pada membrane yang spesifik dari sel target. Ekspresi reseptor sitokin diatur oleh sinyal eksternal spesifik, misalnya, stimulasi limfosit T ataupun B oleh antigen, menyebabkan peningkatan ekspresi reseptor sitokin. Respons seluler terhadap sitokin terdiri atas perubahan dalam ekspresi gen dalam sel target, bermuara pada ekspresi fungsi baru dan proliferasi sel target. Sitokin seringkali mempunyai berbagai efek pada sel target yang sama. Untuk berbagai sel target, sitokin berfungsi sebagai regulator dalam pembelahan sel.

Fungsi sitokin dapat disebutkan dalam beberapa kategori, yaitu sebagai mediator imunitas bawaan, mengatur aktivasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel limfosit, mengatur immune mediated inflammation, merangsang leukosit yang belum matang/ immature dalam pertumbuhan dan diferensiasi. Fungsi dasar sitokin yang diproduksi akibat adanya respons terhadap rangsangan yang bersifat imunologik, berperan utama dalam kelanjutan hidup sel, proliferasi sel, diferensiasi sel dan kematian sel.

1)      Aktivasi sel T

Antigen yang ditangkap sel APC (Antigen Presenting Cell) dipresentasikan ke reseptor pada sel Tc dan sel Th. APC memproduksi sitokin IL-1 yang merangsang sel T untuk berproliferasi dan berdifferensiasi. Hasil aktivasi sel T adalah sel Th dan sel memori, Apabila sel memori mengalami aktivasi ulang, maka sel Th akan berdifferensiasi menjadi sel Th1 dan sel Th2. Sel Th1 lebih berperan pada reaksi seluler seperti hipersensitivitas tipe IV (tipe lambat), sedangkan sel Th2 berperan pada reaksi humoral, seperti hipersensitivitas tipe I (tipe cepat) yang melibatkan peran antibody (IgE). Sitokin sel Th1 berupa IFN, IL-2, TNF, IL-3  Sitokin sel Th2 berupa IL-3, IL-4, IL-5, IL- 10

2)      Aktivasi sel B

Aktivasi sel B oleh sitokin sel Th terjadi dalam 3 tingkatan, yaitu aktivasi, proliferasi dan differensiasi menjadi sel plasma, yang memproduksi antibodi (Ig). IL-1 : faktor differensiasi sel B (B cell differentiation factor) atau BCDF, IL-5 : faktor pertumbuhan sel B (B cell growth factor/ BCGF). Kebanyakan Ag menimbulkan respon sel B dengan bantuan sel T (Ag-T dependent) tetapi beberapa Ag mampu mengaktivkan sel B untuk memproduksi Ig tanpa bantuan sel T (Ag-T independent). Contoh : polisakarida, dekstran dan ficoll yang mempunyai banyak Ag determinan (epitop). Ig yang diproduksi terutama adalah IgM dan tidak dibentuk sel memori.

3)      Aktivasi Makrofag Dan Monosit

Aktivasi monosit dan makrofag dirangsang oleh adanya endotoksin bakteri dan IFN-γ yang dilepas oleh sel T, sehingga menghasilkan bahan aktif seperti IFN-α, IL-1, GM-CSF (Granulocyt Monocyt-Colony Stimulating Factor). Aktivasi utama IFN-γ : - mencegah replikasi dan sintesis protein virus; menginduksi ekspresi MHC-II di sel dan jaringan sehingga sel menjadi aktif dalam presentasi antigen; meningkatkan ekspresi Fc-R pada makrofag; mengaktifkan neutrofil dan makrofag untuk meningkatkan aktivitas mikrobisidal dan tumorisidal; mencegah pertumbuhan sel Th2; dan meningkatkan aktivitas sel NK

4)      Pengaruh Sitokin terhadap Inflamasi

Endotoksin dan trauma fisik dapat menimbulkan pelepasan sitokin yang berperan pada inflammasi akut, baik lokal maupun sistemik, seperti IL-1, TNF dan IL-18. IL-18 juga memiliki efek antitumor karena IL-18 dapat mengaktifkan sel NK. IL-18 dapat pula menginduksi IFN-γ, akibat berbagai rangsangan seperti bakteri, rangsangan kulit dan saluran cerna.

5)      Efek Sitotoksik Sitokin

Terdapat limfokin yang menunjukkan efek sitotoksik dan dapat membunuh penyebab infeksi dan sel tumor dengan langsung atau tidak langsung, melalui aktivitas sel NK.

TNF-α mempunyai efek sitotoksik langsung terhadap sel tumor, sedangkan IL-2 merangsang sel LAK (Lymphokine Activated Killer Cell) yang sitotoksik terhadap tumor.

b.      Fungsi Khusus

Sitokin	Sel penghasil	Sel target	Fungsi
GM-CSF			Pertumbuhan	dan	differensiasi
	Sel Th	Sel-sel progenator	monosit dan DC
	Monosit	Sel – sel Th	co-stimulasi
IL-1α	Makrofag
		Sel – sel B	Maturasi dan proliferasi
IL-1β	Sel – sel B
		Sel – sel NK	Aktivasi
	DC
		Bervariasi	Inflamasi, fase respon akut, demam
IL-2	Sel-sel Th1	Pengaktifan  sel  T	Pertumbuhan, proliferasi,aktivasi
		dan B, sel-sel NK
IL-3	Sel-sel Th	Sel pokok	Pertumbuhan dan differensiasi
		Sel mast	Pertumbuhan	dan	pelepasan
	Sel-sel NK
			histamin
IL-4	Sel-sel Th2	Pengaktifan Sel B	Proliferasi dan differensiasi lgG1
			dan sintesis Ig E
		Makrofag	MHC klas II
		Sel-sel T	Proliferasi
IL-5	Sel-sel Th2	Pengaktifan sel B	Proliferasi dan differensiasi sintesis
			lgA
	Monosit	Pengaktifan sel B	Differensiasi sel plasma
	Makrofag
		Sel plasma	Sekresi antibodi
IL-6	Sel-sel Th2
		Sel pokok	Differensiasi
	Sel-sel stromal
		Bervariasi	Respon fase akut
Il-7	Stroma	Sel pokok	Differensiasi  kedalam  progenitor
	sumsum,timus		sel T dan B.
IL-8	Makrofag	Neutrofil-neutrofil	Kemotaksis
	Sel endotelium
IL-10	Sel-sel Th2	Makrofag	Produksi sitokin
		Sel-sel B	Aktivasi
IL-12	Makrofag	Pengaktifan  sel-sel	Differansiasi CTL (dengan IL-2)
	Sel-sel B	Tc
		Sel-sel NK	Pengaktifan
IFN-α	Leukosit	Bervariasi	Replikasi virus, ekspresi MCH I
IFN-β	Fibroblas	Bervariasi	Replikasi virus, ekspresi MCH I
IFN-γ	Sel-sel Th1	Bervariasi	Replikasi virus
		Makrofag	Respon MHC
	Sel-sel Tc, sel-
		Pengaktifan sel B	Perubahan Ig menjadi IgG2a
	sel NK
		Sel-sel Th	Proliferasi
		Makrofag	Eliminasi patogen
MIP-1α	Makrofag	Monosit, sel-sel T	Kemotaksis
MIP-1β	Limfosit	Monosit, sel-sel T	Kemotaksis
		Monosit, Makrofag	Kemotaksis
TGF-β	Sel T, monosit	Pengaktifan	Sintesis IL-1
		makrofag
		Pengaktifan sel B	Sintesis lgA
		Bervariasi	Proliferasi
	Makrofag	Makrofag	Ekspresi CAM dan sitokin
TNF-α	Sel mast, sel-sel
		Sel tumor	Sel mati
	NK
TNF- β	Sel Th1 dan Tc	Fagosit-fagosit	Fagositosis, tidak ada produksi
		Sel tumor	Sel mati

                                                     

4.      Mekanisme Kerja

a.       Autokrin: Sitokin mempengaruhi sel yang memproduksinya

b.      Parakrin: Sitokin mempengharuhi sel target yang dekat

c.       Endokrin: Sitokin mempengaruhi sel yang cukup jauh melalui sistem sirkulasi

5.      Sifat-Sifat Sitokin

No.
1.		Pleiotropy: Satu sitokin dapat mempengaruhi beberapa sel yang berbeda dan menghasilkan efek yang berbeda.
2.		Redundancy : Satu sitokin dengan sitokin yang lain yang berbeda jenis dapat memberikan efek yang sama terhadap sel target.
3.		Sinergi : Beberapa sitokin bekerja sama untuk memunculkan suatu fenomena.
4.		Antagonis : Sitokin yang satu dapat memblokade kerja dari sitokin yang lain.
5.		Cascade : Sitokin dapat menstimulasi produksi sitokin yang lain.
6.		Pengatur regulasi reseptor : -       Meningkatkan regulasi : Stimulasi proliferasi dan produksi sitokin. -       Menurunkan regulasi : Inhibisi proliferasi dan produksi sitokin. Contoh : IL-10, IL-11, TGF-β.
7.		Sitokin mempunyai peranan kunci dalam regulasi hematopoiesis, imunitas bawaan, dan imunitas dapatan.

6.      Reseptor Sitokin

Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.

a.       Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family )

Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini.

b.  Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon )

Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon.

Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.

c.       Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family )

Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF)

d.      Reseptor kemokin

Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. ¹ Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e.       Immunoglobulin (Ig) superfamili

Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan

jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.

f.       Reseptor TGF beta

Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang

tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.

Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin.

Tabel 2.	Reseptor-reseptor sitokin ( http://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine_reseptor: 2006)
Tipe		Contoh	Struktur	Mekanisme
Reseptor		a. Reseptor tipe 1 interleukin	Tergantung pada motif	JAK
tipe 1		b. Reseptor eritropoietin	ekstraseluler-asam	phosphory late
		c. Reseptor GM-CSF	amino domain mereka.	dan
		d. Reseptor faktor interleukin	Yang dihubungkan	mengaktifkan
		e. Reseptor G-CSF	sampai Janus Kinase	protein-protein
		f. Reseptor prolakin	(JAK) family dari	pada lintasan
		g. Reseptor faktor penghambat	tirosin kinase.	transduksi
		Leukemia		sinyalnya.
Reseptor		a. Reseptor tipe 2 interleukin
tipe 2		b. Reseptor interferon α / β
		c. Reseptor gamma interferon
			Berbagi homologi
Imunoglobin		a. Reseptor interleukin-1	struktural dengan
superfamili		b. CSF 1	imunoglobin-
		c. C Reseptor	imunoglobin (antibodi),
		d. ReseptorInterleukin 18	sel molekul-molekul
			adhesi dan bahkan
			berapa sitokin.
Reseptor		a. CD27
tumor		b. CD30	Sistein-kaya akan
nekrosis		c. CD40	ekstraseluler mengikat
faktor		d.CD120	Domain
family		e. Reseptor Lymphotoxin beta
Reseptor		a. Reseptor interleukin 8
kemokin		b. CCR1	Tujuh transmembran	G protein-
		c. CXCR4	Heliks	berpasangan
		d. Reseptor MCAF
		e. Reseptor NAP-2
Reseptor		a. Reseptor TGF beta 1
TGF beta		b. Reseptor TGF beta 2

SIGNALLING CYTOKINE

JALUR SIGNAL JAK/ STAT

u  Tirosin kinase adalah sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin pada protein. Reseptor tirosin kinase (RTK) adalah reseptor yang memiliki aktivitas kinase pada protein tirosin, yaitu mengkatalisis transfer fosfat dari ATP ke gugus hidroksil (OH) tirosin pada protein target. Contoh reseptor tirosin kinase adalah : Insulin R, IGF R tipe I, EGF (Djoko, 2010)

u  Reseptor sitokin merupakan salah satu anggota reseptor tirosin kinase yang tranduksi pensinyalannya melalui jalur Jak/STAT pathway. Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen yang dilepaskan sel untuk saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah interleukin ( IL-1; IL-2, dst), tumor nekrosis alfa (TNF-α), interferon gamma ( IFN-γ), dll.

u  Transduksi signal reseptor sitokin melalui jalur JAK-STAT. Pada mulanya Jnus Kinase (JAK) dalam bentuk inaktif berasosiasi dengan reseptor sitokin baik tipe 1 maupun tipe 2 pada domain sitoplasma. Selanjutnya sitokin akan berikatan dengan reseptornya (Reseptor sitokin) dan akan menyebabkan JAK menjadi aktif. JAK yang aktif akan menyebabkan fosforilasi pada gugus tirosin (y) dan kompleks ikatan antara reseptor sitokin dengan molekul sitokin kemudian dapat diikat oleh protein STAT (signal transducer and activator of transcription). Peristiwa berikutnya, terjadi fosforilasi STAT dan dimerisasi STAT. STAT terdisosiasi dari reseptor dan akan mengikat bagian yang lain sehingga terjadi dimerisasi.  STAT dalam bentuk dimer ini kemudian masuk ke dalam nukleus dan akan menempati bagian promoter yang selanjutnya akan memicu transkripsi gen. Transkripsi gen tertentu akan mengarahkan pada ekspresi gen tertentu yang menginduksi sintesis protein tertentu, misalnya produksi antibodi IgE oleh limfosit, atau memicu respon seluler tertentu. Jalur JAK/STAT pathway oleh sitokin juga dapat  berperan dalam proses inflamasi

HUBUNGAN SITOKIN DENGAN PENYAKIT- PENYAKIT AUTOIMUN

1.      Sitokin dengan SLE

Lupus adalah penyakit inflamasi kronis yang disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh yang keliru sehingga mulai menyerang jaringan dan organ tubuh sendiri. Inflamasi akibat lupus dapat menyerang berbagai bagian tubuh.

Patogenesis penyakit ini dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain adalah faktor lingkungan dan faktor imunlogis dari dalam tubuh, faktor imunologis salah satunya adalah sitokin. Jenis situokin yang paling berhubungan dengan patogeninesis SLE  meliputi TNF-α, IFN- α, dan IL-12, IL-4, Il-10, !L-6. Selain itu beberapa imun sitokin bawaan seperti Proliferation inducing ligand (APRIL) dan B-cell activating factor (BAFF) yang diproduksi oleh sel APC seperti monosit, makrofag, dan sel dendritik merupakan faktor faktor yang penting dalam patogenesis SLE.

B cell activating factor (BAF) dan APRIL adalah dua sitokin dari kelompok TNF. Peranan dari BAF dan SLE dalam patogenesisnya sebenarnya belum diketahui secara pasti . serum level APRIL diketahui melalui beberapa pengujian meningkat pada fase aktif dari SLE dan beberapa peneliti menyimpulakn bahwa meningkatnya kada dari APRIL merupakan pertanda dari adanya aktivitas SLE.

TNF-α plasma level juga meningkat pada pasien dengan penyakit SLE, TNF –α menyebabkan peningkatan autoantibodi dan eksaserbasi SLE dengan menginduksi sitokin proinflamatori seperti IL-1 dan IL-6.

Plasma level dari IFN-α juga meningkat pada kondisi SLE, sitoki ini berhubungan dengan aktivitas SLE dan produksi sntibodi. Interferon alfa menginduksi lupus like syndrome terhadap pasien yang menjalani terapi malignansi dengan menggunakan interferon alfa.

IL-17 yag merupakan sitokin pri inflamatori mempunyai peranan yang penting dalam regulasi inflamasi pada SLE. Pada pasien lupus serum level dari interleukin ini meningkat secara signifikan, selain itu interleukin-17 secara signifikan menginduksi proliferasi sel B dan produksi antibodinya.IL-10 juga mempunyai peranan dalam SLE, sitokin ini menstimulasi aktivitas, proliferasi, dan disparsiti pada sel b. IL-10 juga menyebabkan penurunan apoptosis pada sel B autoreaktif selain itu juga menyebabkan peningkatan pada produksi autoantibodi.

Serum plasma Interleukin-21 meningkat pada pasien SLE. Interleukin-21 diproduksi dari sel Th folikular. Interleukin-21 memicu diferensiasi dan evolusi pada sel Th dan menstimulasi prodksi antibodi pada sel B autoreaktif.

2.      Sitokin dengan MS (Multiple Schlerociss)

Pada MS, sitokin yang terlibat dalam patogenesisnya adalah IL-17, IL-23. IL 23 merupakan sitokin yang dapat menginduksi pembentukan sitokin lain, yaitu sitokin IL-17. IL-23 dapat menyebabkan peubahan kemokin reseptor pada sel T, saah satunya adalah kemokin reseptor 6. IL-3 bersama limfosit Th-17 juga menyebabkan terjadinya inflamasi dan terjadinya lesi.

Pada MS terjadi ketidakseimbangan antara sitokin proinflamatori dan sitokin antiinflamatori. Level dari sitokin Th-1 yang merupakan sitokin proinflamatori pada pasien yang menderita MS sangat tinggi. Namun, pada pasien yang menjalani terapi dan masuk fase penyembuhan, sitokin Th-2 yang merupakan sitokin antiinflamatori, jumlahnya mulai meningkat.

3.      Sitokin dengan Myastenia Gravis

MG adalah penyakit autoimun inflamatori pada neuromuskular. Pada sebuah penelitian menggunakan 43 pasien MG, diketahui bahwa serum level dari proliferasi inducing ligant (April), IL-19, IL-20, IL-28A dan IL-35 meningkat secara signifikan dibandingkan dengan orang sehat.  Ada analisis klinis subtipe MG, April dan IL-20 meningkat pada pasien dengan MgGonset lambat, sedangkan IL-28A meningkat pada pasien dengan tiomoma associated MG. hasil dari penelitian lain menujukan bahwa pada pasien MG, jumlah dari sitokin antiinflamatori dan sitokin proinflamatori tidak terkontrol jumlahnya.

Level serum IL-17 mengalami peningkatan pada MG dan jumlahnya berbanding lurus dengan tingkat keparahan penyakit ini. sedangkan level serum dari IL-22 menurun. Walaupun sitokin-sitokin yang berperan dalam patologis MG telah dketahui, namun mekanisme pasti dari sitokin ini dalam mempengaruhi MG belum diketahui secara pasti.

4.      Sitokin dengan Diabetes Melitus Tipe I

Beberapa faktor meliputi faktor genetik dan kehadiran autoantibodi terlibat dalam DM tipe I. fungsi dari sel T autorektif dan kereaktifan mereka pada DM tipe 1 sebenarnya belum terlalu dipahami. Sitokin mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi imunolgi, inisiasi dan perkembangan penyakit DM tipe I. banyak data yang mengindikasikan bahwa peranan penting dari limfosit dan makrofag dalam perusakan sel B pankreas sehingga terjadi pengurangan produksi insulin. Perusakan dari sel B pankreas diakibatkan meningkatnya ekspresi dari sitokin proinflamatori seperti IL-1, TNF- α, dan IFN- α.

Selain itu, ketika sel B melepaskan protein insulin, protein tersebut akan terabsorpsi oleh APC pada pulau Langerhans dan akan ditransformasikan menjadi antigen peptida, hal ini menginduksi sekresi dari IL-1 dan TNF oleh APC dan augmentasi dari sinyal kostimulasi, yang akan menginduksi ekspresi dari gen limfokin pada Th limfosit dan sntesis IFN- ɣ. IFN- ɣ akan menstimulasi kembali sekresi IL-1 dan TNF. Peningkatan dari produksi IL-1 sitotoksik terhadap sel B pankreas, karena IL 6 mnginduksi produksi radikal bebas dalam pulau Langerhans.

Dapat disimpulkan bahwa sitokin-sitokin seperti IL-1, TNF-α, dan IFN-ˠ dapat mengganggu produksi dari insulin oleh sel B pankreas.

DAFTAR ISI

Hasheminia, Sayed dkk. 2017. Cytokine Gene Expression in Newly Diagnosed Multiple Sclerosis Patients. Iran : Tehran Univercity of Medical Sciences (diakses, 19 Desember 2016)

Zvezdanovi, Lilika dkk. 2016. . The Significance Of Cytokines In Diagnosis Of Autoimmune Diseases. Serbia : Centre of Medical Biochemistry (diakses, 19 Desember 2016)

JM, Dayer ,dkk. 1986. Human recombinant interleukin 1 stimulates collagenase and prostaglandin E2 production byhuman synovial cells. J Clin Invest (diakses, 19 Desember 2016)

A,Rabinovitch. 1998. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes  Metab Rev ; (diakses, 19 Desember 2016)

MA, Atkinson MA, dkk. 1994. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med (diakses, 19 Desember 2016)

Soeroso, Admadi. 2007. Sitokin. Fakultas Kedokteran. Surakarta : Universitas Sebelas Maret (diakses, 19 Desember 2016)

Madonna, Vera. 2015. Kadar Sitokin Interleukin-17 Dalam Serum Pasien Psoriasis Dan Hubungannya Dengan Keparahan Penyakit. Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK Universitas Sumatera Utara/RSUP Haji Adam Malik Medan. (diakses, 19 Desember 2016)

Djamal, N.Z. 1999. Peran Sitokin dalam Patogenesis Berbagai Kelainan Mukosa Mulut. Jurnal Kedokteran Gigi Universitas Indonesia (diakses, 19 Desember 2016)

CF, Verge. 1996. Prediction of type 1 diabetes in first--degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes  (diakses, 19 Desember 2016)

VK , Kuchroo, dkk. 2002. Cytokines and Autoimmune Diseases. Humana Press Inc. Totowa, NJ  (diakses, 19 Desember 2016)